圖片來源@視覺中國
文 | vb動脈網
據彭博社報道，科技巨頭蘋果正在推進無創連續血糖監測項目的研發並取得了重大進展，未來有望整合在Apple Watch上。消息一出，海外的德康和國內的三諾醫療等血糖監測行業的公司，股價一度跳水。
理性分析，蘋果這項技術，雖然直接競爭對手是CGM領域眾多公司，但產品從推出到完善，真正與CGM搶佔市場仍需很長的時間。據灼識諮詢的預計，2030年全球血糖檢測市場規模將有365億美元，面對蘋果這樣巨頭的加入，市場將面臨更多的變局。
從另一角度來說，一個項目讓蘋果這樣的巨頭花了13年時間才迎來突破，其中的難度可想而知。而一旦踏出了第一步，意味着最艱難的部分已經結束，未來會更加可期。
神秘小組掀波瀾，無創血糖露崢嶸
蘋果的無創血糖項目持續了多年，最早可追溯至喬布斯時代，在喬布斯身患重病之後，將更多關注的目光投向了健康領域，而無創血糖項目正是喬布斯在2010年親自定下的。或許也正基於此，蘋果才能堅持了13年。
據彭博社報道，這項被稱為E5的秘密項目最近取得重大突破之後，蘋果認為可以將該項技術推向市場。
承擔這個項目的，是神秘的XDG（Exploratory Design Group）團隊，按常規英文縮寫其實應該叫EDG，而用X取代E也是表明一種對於未來探索的態度。它和谷歌X實驗室很相似，都是承擔了科技巨頭對於未來新興技術的探索。
和谷歌工程師們天馬行空的項目不同，XDG做的探索更加務實，如電池、下一代显示技術、無線充電、芯片、人工智能等，同時AR/VR項目也是由它主導。之前XDG開發的許多芯片和電池技術已經在iPhone、iPad和Mac電腦中運行多年。
能取得這樣的成績和XDG團隊架構有很大關係，被喬布斯和庫克視為蘋果最頂級工程師的Bill Athas曾長期領導此團隊。XDG內部項目之間保持獨立，人員以工程師和科學家為主，XDG主要負責對某個技術或項目進行驗證，如果驗證通過，新技術將會轉交到硬件團隊或軟件團隊，由他們融合到相關產品中。
此次無創血糖獲得突破的新聞一經爆出，便引發關注，也是因為如果技術經由XDG驗證通過，離產品的誕生或許就不遠了。
這項技術的最終目標是集成於Apple Watch中。
作為營收的重要組成部分，Apple Watch在蘋果產品矩陣中佔據重要地位。據市場調查機構Counterpoint公布的數據显示，2022年蘋果Apple Watch出貨量佔全球市場的34.1%，是全球銷量最高的品牌，並且佔據全球智能手錶領域60%的營收，可謂是無可爭議的霸主。
超高的市佔率也意味着產品銷售的天花板將逐漸臨近，除非市場規模進一步擴大，而糖尿病患者，正是蘋果的目標。
據 IDF（國際糖尿病聯盟，InternationalDiabetesFederation）2021年全球糖尿病報告統計數據显示，全球成年糖尿病患者已達5.37億，並推測到2045年，這一数字將達到7.83億。
正是基於如此遼闊的市場和蘋果品牌的號召力，二級市場上專註血糖檢測、特別是連續血糖監測CGM的廠商，股價迎來下跌。但事情真的就會朝此方向發展嗎？可能沒那麼容易。
無創測血糖，蘋果怎麼做？
無創血糖監測並非是新概念，而是眾多從業者努力的方向。
目前市場上已經普及的，較為方便的血糖測量方式都離不開扎針，也就是有創檢測。即便是新興的CGM仍需以微創方式刺開皮膚，並且使用費用較為高昂。與有創、微創類血糖檢測技術相比，無創血糖監測技術除了能減輕患者痛苦外，基本沒有後續費用，一次投入，長期使用。
然而，多年來阻礙着無創血糖監測普及的，是精度。蘋果又是如何去解決的呢？
雖然項目由XDG團隊負責，但為了保密，蘋果以Avolonte Health公司的名義進行項目研發，並將Avolonte Health的辦公地址設在蘋果總部之外，以至於很多員工都認為自己工作在一家初創公司。為了加快研發節奏，蘋果收購了專註於無創血糖檢測技術的RareLight，RareLight的研發團隊加入后確實為Avolonte Health帶來不少提升。此外，Avolonte Health的專利中也透露出了蘋果無創血糖的技術路徑。
目前，無創測量血糖的方式大致能分為光學類無創血糖檢測方法與非光學類無創血糖檢測方法兩大類。
無創血糖檢測主要技術路徑
光學類檢測法以光作為信息載體，將一束光聚焦在人體上，利用傳輸光的強度、相位、偏振角、頻率以及靶區組織散射係數等信息與血糖濃度密切相關的特點，通過提取這些信息的改變間接計算血糖濃度。
根據光波波長和作用機理不同，光學類檢測法又可分為多種。比如和血氧檢測相似的近/中紅外光譜法，這項技術雖然成熟，但人體內的水、蛋白質、脂肪等成分與葡萄糖的吸收峰存在重疊。此外，測量部位的溫度、濕度、光的入射面積、角度等測量條件的變化都會直接影響測試結果，因此多年來並無實質性突破。
Avolonte Health關於無創血糖測量技術相關專利，數據源於美國專利商標局
Avolonte Health的專利中有不少針對拉曼光譜系統的改進方法和裝置，而拉曼光譜正是被視為紅外光譜的替代技術。
拉曼光譜根據激光作用於被測物時形成的拉曼散射與瑞利散射之間的頻率差來確定物質的分子結構，進而測定不同物質的成分，因此被視作分子識別的“指紋”光譜。與紅外光譜相比，拉曼光譜的譜峰清晰尖銳，峰強度與所測物質活性成分的濃度呈正相關。據此可對生物體的某些成分進行定量分析，因此被認為是最有希望實現無創血糖檢測的技術之一。
雖然被視為希望，但這些年拉曼光譜有幾個問題尚待解決。一是設備體積問題；二是採集過程中由於人體活動、壓力、角度等外部因素造成的信號穩定性問題；三是個體差異對於算法的干擾。
近幾年，拉曼光譜法取得了里程碑式的進展。科學家在活體豬身上，直接觀察到活體皮膚上的葡萄糖拉曼峰，其信號強度與參考葡萄糖濃度成正比，從而消除了長期以來關於經皮葡萄糖傳感器是否可以在體檢測到葡萄糖拉曼光譜的質疑。Avolonte Health專利中針對拉曼光譜法進行了改進，用於提高測量準確性，達到穩定信號的目的。
Avolonte Health拉曼光譜發射裝置專利圖，圖源美國專利商標局
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蘋果之前和Rockley Photonics合作，開發硅光子技術，使用激光將特定波長的光發射到皮膚下方的區域，之後通過算法分析傳回的光學吸收光譜來確定血糖水平。儘管在2021年雙方分道揚鑣，但Rockley在其2023年投資者分享會議中提到產品將在2025年問世。考慮到Rockley現在的經營狀況（已申請破產），蘋果的進度無疑會更靠前一些。
可以預見的是，蘋果最終會繼續自研完善硅光子技術，實現基於拉曼光譜的“片上光譜儀”模式，對多模式生物標誌物（例如葡萄糖、乳酸、水合作用、血壓和核心體溫）進行連續、非侵入式監測，由此數據進行科學干預從而改變消費者的健康狀況。
據新聞爆料，硅光子芯片將由台積電代工，目前蘋果無創血糖產品的原型機體積和一台iPhone類似。以蘋果的軟硬件整合能力，未來幾年內將它們融入Apple Watch並非難事。又或許，它的第一次商業化，可能率先會整合在iPhone上。
太赫茲光譜相關專利圖，圖源美國專利商標局
此外，蘋果在2021年還申請了多項關於太赫茲光譜成像性能相關解決方案的專利。雖然專利文件中並沒有提及血糖檢測相關的話題，但此前眾多研究發現，太赫茲波在0.1～2.0THz下可以檢測人體和老鼠的血糖含量變化。儘管太赫茲技術目前還存在成熟度不足的問題，但蘋果已提前進行相關布局，可以肯定的是，對於無創血糖檢測，蘋果相當認真。
道路並非只有一條，但蘋果暫時領先
採用拉曼光譜法的並非只有蘋果一家。之前美國C8 MediSensors公司的無創血糖儀也採用此方法，但它需要用一根腰帶將設備緊貼皮膚束在腰間，工作時儀器將一束單色光照射皮膚，並檢測返回的頻譜。使用上極為不方便，並且人體運動過程中，腰部信號採集的穩定性也不佳，因此並未打開市場。
除了光學方法還有非光學方法，它主要是通過測量人體內熱量、葡萄糖相位或電特性來推導出血液中的葡萄糖濃度，或是測量人體內血糖相關物質或物理特性來間接推導血糖值。
如代謝熱整合法就是通過代謝產生的熱量與血糖濃度、供氧量的函數關係進行計算，最終得到血糖濃度數值。2019年，博邦芳舟醫療與清華大學合作研發的基於代謝熱整合法的無創血糖儀獲得首張由國家葯監局頒發的三類醫療器械註冊證。
另一科技巨頭谷歌，也曾用血液替代物測定法來攻克無創血糖。谷歌希望通過植入隱形眼鏡中的微型傳感器檢測淚液中的葡萄糖含量，但經過數年進展不大，最終被放棄。雖然谷歌折戟，但還有其他研究團隊繼續以淚液作為生物標誌物進行研發，開發了諸如石墨烯－AgNW複合傳感器和安培傳感器，通過使用葡萄糖氧化酶來檢測淚液中的葡萄糖，因此淚液仍然是進行無創血糖檢測中一個非常有前途的靶點。
無創血糖檢測的主流技術路徑
總的來說，光學類無創血糖檢測法雖然使用方便，但存在血糖對光譜的吸收特性複雜多變、對檢測靈敏度要求高、易受環境影響等不利因素，並且多數技術路徑的準確性和穩定性尚未達到臨床應用的要求。儘管也有以色列Cnoga公司的無創血糖產品實現了商品化，但其需要採集130次有創血糖數據和65次無創光信號數據進行學習校準，並不利於推廣。
而在非光學類無創血糖檢測法中，其它無創血糖檢測法如血液替代物（汗腺、唾液、淚液、呼氣等）測定法等皆處於實驗室研究探索階段，有效性還有待驗證。
每天數次的有創血糖檢測對糖尿病患者來說是極大的負擔，日常測血糖次數不足、病情管理不到位成為常態。雖然宣布研發的無創血糖產品有數十種，但真正通過FDA、NMPA認證的卻寥寥無幾。即便是獲得認證的產品也因為各種問題，並沒有在市場上掀起波瀾。考慮到蘋果在市場上的號召力，以及多年來對於用戶使用體驗的堅持，或許未來幾年，蘋果能開創出不一樣的局面。
手腕生態的再次進化
多年以來，蘋果想要做的，並不是一款簡單的手錶。
儘管Apple Watch發布之初走的是時尚路線，但其背後蘊含着蘋果對於下一代智能終端平台的期望，而健康功能則是其中重要的模塊。
2014年，初代Apple Watch發布，這款手錶集成了一個心率傳感器，用於健身追蹤。2018年，Apple Watch配備了能夠從手腕獲取心電圖ECG功能。2021年，第七代Apple Watch除了更大的屏幕，最重要的是針對為殘障人士設計的一系列功能。此外，在疫情期間，蘋果推送了能夠全天監測血氧飽和度的功能。而最新的第8代Apple Watch，則在健康、安全方面做了諸多探索。
隨着眾多健康功能的升級迭代，以及包括Capital One、SAP、Salesforce和IBM在內的企業都為Apple Watch開發了用來快速訪問協作和信息管理工具用於醫院、執法、公共安全部門使用。使得Apple Watch已經從iPhone的附屬品，逐步成為能夠獨立於iPhone使用，並且有自身生態的平台型產品。
無創血糖技術的突破，再加上蘋果軟硬結合打造生態的能力，未來首當其沖被蘋果瘋狂內卷的，或許不是股票大跌的CGM行業，而是智能穿戴行業。
“對自己的健康越了解，就越有辦法去改善”，這是Apple Watch宣傳頁面中的一句話，也點出了智能穿戴設備的核心本質——通過各項傳感器讓用戶更了解自己，並進行科學干預。
過去，無論是心率監控、血氧檢測以及體溫感應，所獲得的數據相對錶面，而用於無創血糖檢測的傳感器能夠更深入地挖掘人體更多生理數據，除了常規的心率、血氧、體溫外，對於血壓、血糖、酒精及乳酸的探測都能更立體地展現人體生理狀態，基於此所做出的干預建議更加科學合理。
作為市佔率超過30%的行業龍頭，蘋果如果再次進化，對其餘競爭對手而言將是降維打擊。
無獨有偶，另一家科技巨頭華為，也在無創血糖方面有所布局。在華為開發者大會（HDC 2022）上，對外公布了科學睡眠、呼吸健康研究、血糖健康研究、女性健康研究等多個領域的最新進展。華為將基於這些生命體征檢測技術，打造更加科學合理的健康干預措施。
兩大巨頭的內卷無疑將在智能穿戴行業引發震動，沒有與之匹配核心競爭力的產品在未來的市場競爭中有極大可能掉隊。
對於醫療層面的需求，受限於精度，蘋果的初代產品暫時可能還無法覆蓋，但不要忽略蘋果巨大的用戶群體所帶來的海量數據，這些數據對於產品的迭代具有不可估量的價值。有理由相信，經過數次的迭代，無創血糖產品終究會達到醫療層級的需求。
取代CGM？不是沒可能，但尚需時間
或許無創血糖檢測精度現在還無法達到臨床要求，但這條路必然會是未來的方向。
有業內人士向動脈網表示，目前主流血糖監測使用電化學法，通過采血方式精準檢測體內血糖含量，能夠滿足醫療層級血糖檢測需求。而無創血糖檢測目前受限於精度不足，僅能用於消費級自測，無法滿足患者精準監測的需求。因此短期內可能很難在醫療需求層面取代現有方式。
話雖如此，面對新技術，我們既要有耐心也要保持信心。
以現在備受推崇的CGM為例，初代CGM產品因為酶含量、生物相容性等原因，使用具有時間限制。德康第一代產品G1的傳感器使用壽命只有3天，隨着技術更新迭代，逐漸改進為後續的7天（G2到G5）。到現在，市場主流產品普遍使用期限已經做到了14天。
從受眾群來看，最初CGM適應症較為狹窄，主要適用於1型和需要胰島素強化治療的2型糖尿病患者。隨着臨床研究的深入以及數據的積累，CGM的臨床地位不斷提高。在最新的美國糖尿病協會（ADA）2023版《糖尿病醫學診療標準》中，不僅肯定了CGM在糖尿病治療中發揮的作用，並且在使用人群、應用範圍和場景已然有比肩傳統指尖血糖檢測的態勢。
從市場認可的角度來看，隨着國際品牌雅培、美敦力的進入，再加上多年來國內品牌產品的陸續上市，大家合力開拓市場，消費者對於CGM的認知已經有了很大的提升。而這一切，從德康第一代產品2006年獲FDA批准上市到現在，已經過去了17年。
也就是說，CGM花了17年的時間，才走到現在這個階段。無創血糖賽道隨着蘋果的入局，必然會吸引更多的企業加入。給他們同樣的時間發展，局面可能會完全不同。
對於眾多血糖檢測企業來說，蘋果的入局吹響了自身向更高目標進發的號角，如果還用自己是做慢病管理而蘋果是做消費电子的來迴避，無疑會錯失未來市場的入場券。無數的商業案例表明，幹掉你的，往往不是你的競爭對手，而是時代與變革，來自另一賽道的跨服競爭可能比你的傳統對手更加致命。
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